非小細胞肺癌占比85%，耐藥性問題仍待解決

按照病理類型，肺癌分為“小細胞肺癌（SCLC）”和“非小細胞肺癌（NSCLC）”兩種，其中非小細胞肺癌最為常見，約占肺癌總發病率的85%，是創新藥企業布局肺癌適應癥的必爭之地。
以國產PD-1單抗藥物為例，百濟神州、君實生物、信達生物、恒瑞醫藥、康方生物/正大天晴、復宏漢霖的相關藥物均有非小細胞肺癌適應癥獲批，且主要以一線治療為主。其中，百濟神州、恒瑞醫藥和復宏漢霖的相關管線較多——據國聯證券1月研報，百濟神州在肺癌適應癥的管線共30條，其中明確指向非小細胞肺癌的共19條；恒瑞醫藥在肺癌適應癥的管線共有29條，其中明確指向非小細胞肺癌的共17條；復宏漢霖在肺癌適應癥的管線共11條，其中明確指向非小細胞肺癌的共8條。
同時，不斷加碼創新的傳統藥企也看重這條賽道。1月16日，齊魯制藥的伊魯阿克片（商品名：啟欣可）在國內獲批新適應癥，可用于一線治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細胞肺癌，目前已覆蓋全部ALK陽性局部晚期或轉移性NSCLC患者人群，而這是化療時代預后較差的群體之一。
石遠凱表示，晚期NSCLC患者中，間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性突變發生率約為3%—7%，這類患者發病年齡較輕，且確診時往往伴有多處轉移。自ALK抑制劑出現后，ALK陽性NSCLC的生存預后大大改善，ALK靶點也被稱為“鉆石靶點”。然而，獲得性耐藥、腦轉移、長期安全性、藥品可及性等仍是亟待解決的問題。
因此，解決耐藥性是ALK藥物迭代的核心邏輯。2月26日，齊魯制藥鄭善松博士對《每日經濟新聞》記者表示，2013年，臨床上ALK陽性非小細胞肺癌治療藥物僅有克唑替尼。但克唑替尼在使用1年左右易發生耐藥而且易出現腦轉移；安全性問題突出，惡心、嘔吐、腹瀉和便秘等胃腸道毒性、肌肉疼痛、水腫、視覺障礙等不良反應高發，嚴重影響患者的用藥體驗。目前，ALK陽性非小細胞肺癌的一線治療藥物共有7種，除了齊魯制藥的伊魯阿克，還有克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布格替尼、洛拉替尼和恩沙替尼。

小細胞肺癌死亡率高企，末線療法仍然欠缺

目前，中國有將近80%的肺癌患者在初診時就已屬中晚期，5年存活率約為4%。而比起非小細胞肺癌，小細胞肺癌主要發生在當前或既往的吸煙者中，早期轉移傾向強烈且預后不良，2/3的患者在初診時存在遠期轉移（轉移部分主要位于側肺、大腦、肝臟、腎上腺和骨骼），是肺癌中預后最差的類型。
      根據國聯證券1月研報，2024年預計中國小細胞肺癌新發病例數約18萬人，美國新發病例數約3.8萬人，由于缺乏行之有效的治療方式，死亡率處于高位，早期疾病患者的中位生存期小于2年，轉移性疾病患者的中位生存期約1年。
     目前，SCLC的治療仍以放化療和免疫療法為主，國內小細胞肺癌領域獲批的PD1/PDL1產品共有4款——羅氏的阿替利珠單抗、阿斯利康的度伐利尤單抗、復宏漢霖的斯魯利單抗和恒瑞醫藥的阿得貝利單抗。這些藥物通常聯合依托泊苷+鉑類化療用于廣泛期SCLC患者的一線治療，其中國產斯魯利單抗和阿得貝利單抗治療一線SCLC展現了優于阿替利珠單抗或度伐利尤單抗的臨床數據。
       在末線治療方面，SCLC的療法相對欠缺，但也有好消息。去年12月，美國食品藥品監督管理局（FDA）對安進靶向CD3/DLL3的雙抗AMG757晚期小細胞肺癌（SCLC）申請給予優先審評，打破了晚期SCLC末線有效療法欠缺的現狀。同時，2023年海外多家藥企通過授權引進（license-in）的方式布局SCLC，補齊肺癌適應癥領域的管線缺口，轉讓方主要包括第一三共、翰森制藥和金斯瑞生物科技子公司傳奇生物。
     另外，除了靶向DLL3、B7H3的多特異性抗體，CART療法、ADC藥物在治療晚期SCLC末線患者也開始展現出良好潛力。具體來說，CD3/DLL3雙抗臨床進度最快，其他潛在治療方式包括CD3/DLL3三抗、B7-H3 ADC、DLL3 CART等。

                                                                每日經濟新聞